Nathan Drake es un joven huérfano que desde que se despidió años atrás de su hermano en el orfanato de acogida y jamás ha vuelto a verle. Siempre soñaban a lo grande y con una misión: conseguir el oro perdido de Magallanes. Sin embargo, todas las postales y promesas de volver junto a él quedaron en el olvido.

Un día Nathan recibe la visita de Victor Sullivan, un misterioso hombre con un gran talento para robar como él, quien le trae noticias de su hermano. Desesperado por volver a verle, Nathan se embarcará en una peligrosa y temeraria cruzada por España y otros países del mundo hasta encontrar las pistas suficientes que les lleven hasta el oro perdido de Magallanes, y por ende hasta su hermano.